个体面对压力时会采取不同的应对方式：有时持续尝试改变处境，有时则表现出退缩、停滞，甚至类似“无助”的被动反应。应激应对方式不仅影响个体对逆境的适应，也与抑郁等应激相关精神障碍密切相关。然而，大脑如何调节主动应对与被动应对之间的转换，仍有待深入阐明。

海马是参与学习记忆、情绪调节和应激反应的重要脑区。近年来，空间转录组学等研究提示，海马内部存在更加精细的分子和功能分区。其中，CA1中间区（CA1intermediate，CA1i）逐渐受到关注。GluN3A作为非经典N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的一个亚基，在海马CA1特定亚区中富集表达，暗示其可能是区分海马精细功能分区的一个重要分子标记。那么，GluN3A是否参与慢性应激后的行为改变？它是否在特定海马亚区中调控应激应对策略？

围绕这一问题，中国科学院心理研究所王玮文研究组利用慢性社会挫败应激模型、GluN3A敲除小鼠，并结合行为学、遗传调控、光纤记录等技术，系统揭示了海马CA1i区GluN3A调控雄性小鼠应激应对策略的神经机制。

研究第一时间发现，慢性社会挫败应激可诱导小鼠出现社会互动减少、焦虑样行为增加，以及被动应对增强等表现。进一步检测多个情绪相关脑区后，研究者发现，应激并非广泛降低海马各亚区GluN3A表达，而是选择性降低CA1i区GluN3A的mRNA和蛋白表达。与此一致，在未经历应激的GluN3A敲除小鼠中，研究者同样观察到被动应对行为增强，表现为悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间增加，但其社会互动、糖水偏好、自主活动和焦虑样行为并未出现显著异常。这提示GluN3A更特异地参与应激应对策略调节，而非广泛影响所有情绪相关行为。

为了验证CA1i区GluN3A的因果作用，研究者在慢性应激小鼠CA1i区过表达GluN3A。结果显示，该操作能够逆转应激诱导的被动应对行为，使小鼠在悬尾和强迫游泳实验中表现出更少的不动时间；进一步在GluN3A敲除小鼠CA1i区重新表达GluN3A，也能够降低其被动应对的行为。上述结果说明，CA1i区GluN3A是调控应激应对策略的重要分子节点。

图1. CA1i区GluN3A过表达可逆转CSDS和GluN3A敲除诱导的被动应对行为

在细胞机制层面，研究者发现GluN3A在海马CA1兴奋性神经元中富集，并在社会挫败应激后下降。c-Fos染色显示，慢性应激会降低强迫游泳后CA1i锥体神经元的激活水平，而GluN3A过表达能够恢复这一神经活动。光纤记录进一步发现，野生型小鼠从不动状态转变为挣扎状态时，CA1i锥体神经元钙信号明显增强；而在GluN3A敲除小鼠中，这种与主动挣扎相关的神经元激活显著减弱。

图2. GluN3A依赖的CA1i锥体神经元活动参与应激应对行为调控

为直接验证CA1i锥体神经元活动是否足以调节应对策略，研究者使用化学遗传学方法双向操控该区域神经元。结果发现，激活CA1i锥体神经元能够缓解慢性应激诱导的被动应对行为；相反，在未经历应激的小鼠中抑制CA1i锥体神经元，则足以诱发被动应对表型。这表明，CA1i锥体神经元活动水平直接影响小鼠在不可逃避压力情境中的应对倾向。

研究还发现，在慢性应激小鼠CA1i区局部注射D-丝氨酸，可以迅速减少被动应对行为，并增强CA1i锥体神经元c-Fos表达。然而，这一效应依赖于GluN3A：在GluN3A敲除小鼠中，D-丝氨酸则无法充分发挥作用；当CA1i锥体神经元被抑制时，D-丝氨酸促进行为改善的效应也被阻断。进一步的环路分析提示，CA1i—CA3和CA1i—下边缘皮层通路可能参与GluN3A介导的应激适应。

图3. CA1i神经元广泛投射至多个情绪相关脑区

综上，该研究揭示了海马CA1i区GluN3A在应激应对策略调控中的关键作用。慢性应激会选择性降低CA1i区GluN3A表达，进而削弱CA1i锥体神经元在应对行为中的激活，最终促进被动应对；恢复GluN3A表达、增强CA1i锥体神经元活动或局部给予D-丝氨酸，则可有助于小鼠从被动应对转向更主动的应对方式。该研究为理解海马功能异质性和应激适应机制给予了新的证据，也为探索应激相关精神障碍的潜在干预靶点给予了新的思路。

该研究取得国家自然科学基金（82071517、U21A20364、31900731）、国家重点研发计划（2017YFE0126500）及中国科学院心理研究所科学基金（E2CX4115CX）的支持。

研究成果已在线发表于Communications Biology。腾博会官网博士研究生张伟（已毕业）为论文第一作者，王玮文研究员和王杰思副研究员为共同通讯作者。腾博会官网研究生赵明月（已毕业）、戴佳婕（已毕业）、卓利楠和叶海谋（已毕业）为论文共同作者。

论文信息：Zhang, W., Zhao, M., Dai, J., Zhuo, L., Ye, H., Wang, J., & Wang, W. (2026). Non-classical NMDAR subunit GluN3A in a specialized hippocampal region regulates stress-coping strategies in male mice. Communications Biology. http://doi.org/10.1038/s42003-026-10457-9